2025年, 第34卷, 第23期　刊出日期：2025-12-15

  

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新药述评与论坛
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  2015—2024年登记中药新药Ⅱ期临床试验的特征分析

  雷翔, 赵晨, 戴顺, 孙豪, 徐娅, 欧阳绘天, 高春升, 程金莲

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2465-2471. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.001

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  本文整理2015年1月1日—2024年10月1日在国家药品监督管理局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台注册登记的中药/天然药物Ⅱ期临床试验，对试验药物剂型、适应证、设计方法、样本量、剂量探索设计、证型探索情况等进行分析。研究纳入393项Ⅱ期临床试验，涉及336个品种，分析发现：颗粒剂已经成为中药新药研发的主要剂型，其次是胶囊和片剂，3种剂型占研发药物的75.3%；适应证包括136个疾病，其中呼吸、消化和心脑血管系统登记的试验最多，大多数适应证只有1个研究品种；超过90%的试验采用随机、双盲、安慰剂对照设计；54.96%的试验进行剂量探索，主要分2个剂量组，剂量关系主要是 2∶1；每个试验样本量分布在24～704例之间，平均每组样本量在31～120例的试验占比86.01%。本文在对上述信息分析的基础上，通过文献复习，与2005—2021年批准上市中药复方新药的研究特征、2021—2024年中药注册申请审评情况等进行对比，讨论了不同阶段研发特征的差异及原因等，以期能够为今后中药新药研发提供有益启发
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  抗肿瘤治疗性抗体专利分析

  毕晴, 李杰

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2472-2480. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.002

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  抗肿瘤抗体通过调节机体免疫系统或靶向过表达于肿瘤细胞表面、分泌于细胞外以及参与肿瘤细胞生长的靶标分子，从而增强机体对肿瘤细胞的抵抗作用，直接抑制、杀伤肿瘤或向肿瘤细胞靶向递送细胞毒性成分发挥治疗肿瘤的作用。随着生物技术和医药产业的发展，由于抗体药物的独特优势，使其成为肿瘤治疗领域的研发热点，抗体药物已经成为某些类型肿瘤的一线治疗方案。根据抗肿瘤抗体相关专利信息结合获批上市或正在接受审批的抗体药物信息进行了统计和分析，研究了该领域全球以及我国专利申请的总体态势、技术分布、重点申请人及其相关产品，并对该领域的主要技术方向：改造抗体恒定区（Fc区）、构建抗体药物缀合物以及制备双特异性抗体涉及的重点专利技术和研究热点进行了分析。
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  首个双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂Filspari (sparsentan)

  关丽叶, 赵建群, 田冬冬, 吴玉佩, 方灵芝

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2481-2485. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.003

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  Filspari（sparsentan）是全球首个双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（dual endothelin angiotensin receptor antagonist, DEARA），被开发用于治疗IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）和局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）。2023年2月sparsentan在美国获得加速批准，用于降低有快速疾病进展风险的原发性IgAN成人的蛋白尿。临床研究表明，sparsentan可显著降低IgAN患者的蛋白尿并保留肾功能，对FSGS患者肾功能的作用有待进一步的研究。sparsentan安全性良好，不良反应发生率与厄贝沙坦相似。本文对sparsentan的作用机制、药动学、临床研究、安全性等进行综述，为临床合理用药提供参考。
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  中国临床试验数据被国际接受的难点及对策

  孙一卜, 郝恣若, 陈玉文

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2486-2489. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.004

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  在药物研发的过程中，临床试验数据的真实性和有效性至关重要。过去我国临床试验数据在国际上的接受度相对较低，推动我国临床试验数据被国际接受是一个重要且具有挑战性的任务。本文介绍了我国临床试验体系发展状况，总结分析目前我国临床试验数据被国际接受所面临的困境与挑战，并对未来的发展提出建议。
新药注册与审评技术
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  从美国FDA完全回应函看化药药学审评：关键缺陷与评价考量

  任峰, 程思绮, 姜涛, 陈爱萍, 汤志全, 张景辰

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2490-2496. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.005

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  本文系统梳理了美国FDA公开的156个化学药品完全回应函，总结了其在原辅料控制、产品开发、质量研究与控制等方面存在的问题，从化药药学审评的角度对重点和容易忽略的问题进行了阐述与分析。公开的完全回应函中提出了很多颇具参考价值的审评问题和富有成效的意见建议，通过分析可以看出美国FDA在药品审评方面的理念和尺度与我国高度一致，这也说明了自审评审批制度改革以来，我国监管能力已经达到了较高水平，为我国从制药大国向制药强国迈进提供了坚强保障。
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  美国FDA完全回应函与审评报告视角下的新药多学科审评：以利培酮微球为例

  任峰, 程思绮, 姜涛, 陈爱萍, 汤志全, 张景辰

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2497-2501. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.006

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  近期，美国FDA公开了大量已上市产品的完全回应函，其中涉及许多审评过程中关注的缺陷问题及解决问题的意见建议，具有很好的参考价值。本文在前期对美国FDA完全回应函分析梳理的基础上进一步聚焦特殊制剂，以美国FDA上市产品Rykindo^®微球为例，通过分析美国FDA对体外药物释放方法、药动学异常峰值、剂量倾泻风险、临床和商业产品桥接、其他规格生物等效性豁免等问题的多学科评价思路，提出了特殊制剂在变更桥接、产品开发与评价、标准建立等多学科评价方面的理解与思考，具有一定的借鉴意义。
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  新型减重药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂临床药理学研究的有关问题探讨

  王静, 李丽, 魏春敏

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2502-2507. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.007

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  随着全球肥胖症发病率持续增加，生活方式干预和传统减重药物的局限性日益凸显，新型减重药物的研发成为该领域焦点。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂及基于其衍生的双靶点药物，凭借显著的减重疗效和良好的安全性，为肥胖人群提供了有效的减重治疗方案。本文归纳梳理了该类减重治疗药物的药动学和药效学特征、暴露-效应关系、免疫原性、特殊人群用药和内在/外在因素影响等临床药理学研究内容，重点阐述其药动学优化策略、剂量方案选择、药物相互作用等关键问题，旨在总结该类药物的临床药理学研究重点，为国内研发机构提供科学参考。
综述
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  阿尔茨海默病生物标志物研究与应用进展

  张诗烨, 祁梅, 顾志荣, 葛斌

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2508-2516. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.008

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  阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种发病机制复杂且起病隐匿的神经退行性疾病，由于缺乏准确的早期诊断，往往在患者出现显著认知障碍时才得以确诊，错失最佳干预窗口期，导致临床疗效受限并造成沉重的家庭及社会照护负担。近年来，生物标志物研发的突破性进展为AD早期识别提供了新方法。本文系统分析了脑脊液、血液、唾液、尿液和粪便等体液中生物标志物的研究进展，并对其临床应用和优缺点进行探讨。尽管目前生物标志物技术已日渐成熟，但仍需在特异性生物标志物开发、标准化检测体系建立和多种生物标志物联用等方面进行更深入且全面的研究。
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  最小临床重要差异在经济性评价中的应用系统综述

  李严, 胡宏飞, 赵敏, 王迪, 高伟, 李洪超

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2517-2525. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.009

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  目的：系统综述最小临床重要差异（minimal clinically important difference，MCID）在经济性评价中的应用情况。方法：计算机检索Embase，Medline，Web of Science，The Cochrane Library，CNKI数据库，搜集含有MCID内容的经济性评价研究，检索时限为建库至2024年11月。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的报告质量后，从研究设计、研究方法等方面进行定性系统评价。结果：最终纳入16篇经济性评价研究，均为基于个体水平数据的研究，研究总体报告质量较高。经梳理，MCID在经济性评价中的应用方式有4种。① 以MCID为健康产出指标，计算每获得1单位MCID所需的成本。② 以MCID达标率为健康产出指标，计算每增加1% MCID达标率所需的成本。③ 根据MCID定义治疗结局，并对不同治疗结局的患者进行经济性评价。④ 使用MCID的计算方法计算最小成本效果差异（minimum cost effective difference，MCED）。结论：当前证据显示，MCID在经济性评价中已有相应使用，但并未形成统一的方法学范式。
药物临床试验规范与进展专栏
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  中药双盲临床试验中研究者试验现场破盲风险评估内容构建及盲态保持建议

  杨芳芳, 潘定举

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2526-2530. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.010

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  中药双盲试验因其特殊性难以做到严格意义上的“双盲”，研究者现场是双盲临床试验中关键环节和具体场所，实施中部分研究人员通过接触试验用药品可能知晓分组情况而未能使所有研究人员均处于盲态，盲态实施要求更高，盲态保持较为困难，需要对破盲风险进行全面的评估并建立良好的盲法实施操作规范。本文对中药双盲临床试验中研究者试验现场破盲风险评估内容进行构建，并提出盲态保持的注意事项和建议，为促进行业共识建设、申办者试验方案设计优化、增强研究者盲法意识提供借鉴和参考。
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  Ⅰ期临床试验生物样本信息化管理系统的创建与探索

  沈杰, 李沙, 赵娟, 龚莉, 杨辉尧, 李咏生, 钟明, 廖斌

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2531-2540. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.011

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  目的：为优化Ⅰ期临床试验生物样本全流程的信息化管理提供建议与思考。方法：基于Vue框架、ClickOnce技术、Golang语言开发、My SQL数据库为技术支撑，结合Ⅰ期临床试验生物样本管理要求，建立用户管理、生物样本配置、设备管理、采集管理、处理管理、出入库管理、查询导出等功能的生物样本信息化管理系统。结果：生物样本信息化管理系统通过样本的唯一识别条码，实现对样本全流程的信息化管理，使样本记录清晰，提高样本管理效率，减少方案偏离，确保样本管理的准确性。结论：信息化技术在Ⅰ期临床试验生物样本管理中的应用，实现了数据采集的自动化、实时性，保证了样本数据的完整性、真实性、可溯源性，有助于促进Ⅰ期临床试验质量的提高。
实验研究
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  基于UHPLC Q-Exactive Plus Orbitrap HRMS和HPLC-UV的川参通注射液化学成分定性和定量研究

  朱星宇, 张熊莉, 李华柳, 迟明艳, 黄勇, 郑林, 肖海涛, 何峰

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2541-2551. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.012

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  目的：基于UHPLC Q-Exactive Plus Orbitrap HRMS联用技术对川参通注射液化学成分进行系统分析，并采用HPLC-UV对其主要化学成分进行含量测定。方法：采用电喷雾电离源（electrospray ionization，ESI），同时获取正、负离子模式下的多级质谱数据，结合对照品保留时间、质谱离子信息、数据库和文献中相关质谱信息对川参通注射液中的化学成分进行分析；采用HPLC-UV同时测定不同批次川参通注射液中11个成分的含量。结果：在川参通注射液中共鉴定出43个化合物，包括酚酸类10个、氨基酸类8个、有机酸类11个、苯酞类7个、其他类化合物7个，其中14个成分经对照品比对确认；含量测定的11个成分在测定浓度范围内线性关系良好（r≥0.999 5），精密度、稳定性、重复性等均符合要求，平均加样回收率为94.89%~98.74%，RSD为0.52%~1.53%。结论：本研究所建立的方法简便、快捷、准确，进一步完善了川参通注射液的质量控制方法，可为该制剂的质量标准提升提供科学依据。
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  复方丹参滴丸改善高脂血症ApoE^-/-小鼠动脉粥样硬化的作用机制

  张双丽, 葛诗慧, 葛梓萌, 张贝贝, 苗明三, 王军, 苗晋鑫

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2552-2564. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.013

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  目的：网络药理学探讨复方丹参滴丸(Compound Danshen Dripping Pill, CDDP)改善动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)的潜在靶点和作用机制，制备ApoE^-/-小鼠AS模型进行验证。方法：筛选CDDP的活性成分及作用靶点，预测AS相关靶点，聚焦共同靶标。构建“疾病-药物-成分-靶点”、PPI网络，进行基因本体论和京都基因与基因组百科全书分析。36只ApoE^-/-小鼠经高脂饲料喂养建立AS模型，另设c57BL/6小鼠12只为空白组、ApoE^-/-小鼠加普通饲料12只为对照组，12周后通过小鼠体重、血浆总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)指标验证AS模型复制成功。随后将小鼠随机分为阿托伐他汀钙片阳性组(2.6 mg·kg^－1·d^－1)，CDDP 高、中、低剂量组(210，105，52.5 mg·kg^－1·d^－1)，继续边造模边给药12周。观察给药前后小鼠体重；血浆TC，TG，LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)的影响；血清炎症白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-4、IL-13表达情况；肝脏TG、游离脂肪酸(nonestesterified fatty acid, NEFA)、游离胆固醇(free cholesterol, FC)的含量；苏木精-伊红染色观察主动脉和肝脏病理形态；蛋白质印迹检测巨噬细胞相关炎症通路氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)、p-NF-κB蛋白表达。结果：共得到CDDP活性成分76个、作用靶点197个，AS/高脂血症（hyperlipidemia，HLP）相关靶点2 552个，获得药物与疾病的共同靶点123个；CDDP治疗AS/HLP的关键活性成分为丹参酮ⅡA、木犀草素、槲皮素等；主要通过PPAR，NF-κB，MAPK，TNF等信号通路发挥作用。动物实验表明CDDP能显著增加ApoE^-/-高脂组体重（P<0.01）；降低AS小鼠血浆中TC，TG和LDL-C的水平，升高HDL-C水平（P<0.05）；显著降低小鼠血清IL-6，TNF-α含量，升高IL-4，IL-13的表达水平（P<0.01）；降低肝脏中TG，NEFA，FC的含量（P<0.01，P<0.05）；改善主动脉血管内皮损伤和斑块沉积形态，减轻肝组织病理中脂肪病变；明显上调PPARγ、下调NF-κB，p-NF-κB蛋白表达（P<0.01，P<0.05）。结论：CDDP可通过调节巨噬细胞相关炎症反应来发挥抗动脉粥样硬化的作用，这一机制可能与调节巨噬细胞相关通路PPARγ/NF-κB有关。
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  阿兹夫定对布洛芬在健康受试者中的药动学影响

  龚梦, 刘小健, 鞠浩爽, 万元浩, 丁雪, 章盛邦, 贾亚强, 张微, 徐萍

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2565-2569. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.014

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  目的：评价健康受试者在多次口服布洛芬片和多次同时口服阿兹夫定片及布洛芬片，阿兹夫定对布洛芬药动学的影响。方法：采用单中心开放平行序贯给药的试验设计。12例健康受试者连续口服布洛芬（0.2 g, qd）5 d后，继续连续同时口服布洛芬（0.2 g, qd）与阿兹夫定（5 mg, qd）5 d，采用高效液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆中布洛芬和阿兹夫定的浓度，应用Phoenix WinNonlin 8.3软件计算主要药动学参数并应用SAS 9.4进行统计分析。结果：单独服用布洛芬和联用阿兹夫定后血浆中布洛芬的药动学参数中，C_max,ss分别为（15 250.00±3 127.735）和（16 133.33±2 694.214） ng·mL^－1，AUC_0-t,ss分别为（69 286.96±13 927.273）和（73 060.86±13 060.975） ng·h·mL^－1，AUC_0-∞,ss分别为（72 267.55±15 186.088）和（78 715.48±15 160.973） ng·h·mL^－1。与单用布洛芬相比，C_max,ss，AUC_0-t,ss和AUC_0-∞,ss的几何均值比值及其90%置信区间分别为106.59%（93.02%~122.14%），105.81%（92.77%~120.67%），109.20%（94.91%~125.65%）。结论：在健康受试者中，阿兹夫定对布洛芬的药动学影响一致且安全性良好。
药物安全与合理应用
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  免疫检查点抑制剂致肌炎、心肌炎和重症肌无力重叠综合征4例临床特征分析

  李潇, 张艳华

  中国新药杂志. 2025, 34(23): 2570-2576. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.23.015

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  目的：总结和分析免疫检查点抑制剂所致肌炎、心肌炎和重症肌无力重叠综合征的临床特征、诊治及预后，以期为该不良反应的诊断和治疗提供参考。方法：收集2023年1月—2024年6月我院收治的4例免疫检查点抑制剂所致肌炎、心肌炎和重症肌无力重叠综合征患者的临床资料，分析总结其病程特点、临床表现、辅助检查结果、治疗方法以及转归情况。结果：4例患者中1例男性，3例女性，诊断年龄段为 56~69岁，均在首次接受程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂或PD-1/细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)双特异性抗体后起病，中位起病时间为16.5 d。主要临床症状为乏力、肌痛、眼睑下垂、张口受限、呼吸无力。心电图表现均有窦性心动过缓和不同程度的传导阻滞。4例患者均接受了大剂量糖皮质激素和溴吡斯的明治疗,其中3例联用了人免疫球蛋白治疗，1例同时接受了托法替布治疗，另1例因改善不佳接受了血浆置换和吗替麦考酚酯治疗，1例患者放置了临时起搏器。4例患者经治疗后症状均显著改善而出院，且均未重启免疫检查点抑制剂治疗。结论：肌炎、心肌炎和重症肌无力重叠综合征是免疫检查点抑制剂治疗后的严重不良反应，大剂量糖皮质激素仍是首要治疗药物，早期联合人免疫球蛋白可能有利于症状改善，采用多学科合作模式尽早诊断并给予必要的生命支持为良好预后提供可能。