2025年, 第34卷, 第17期　刊出日期：2025-09-15

  

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新药述评与论坛
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  质量风险管控在中药制剂生产中的应用

  王珍, 崔鑫, 梁毅

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1793-1801. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.001

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  目的：在中药制剂生产过程中引入风险管理的理念和工具。方法：研究中药制剂生产与化学药品生产的差异，结合风险管控的特点进行匹配，使用鱼骨图、危害分析和关键控制点（hazard analysis and critical control points，HACCP）、失效模式与影响分析（failure mode and effects analysis，FMEA）等质量风险管理工具，并以某中药制剂生产企业为例，对其生产的中药制剂开展质量风险管理。结果：通过风险管控模式的引入，使整个中药制剂生产过程质量管控更加清晰，能够广泛识别不同方面的潜在危害，提高中药制剂的质量安全水平。结论：运用风险管理的理念和工具进行中药制剂生产与质量管控具有优势，值得推广应用。
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  奥贝胆酸专利技术分析

  王星, 朱芳

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1802-1807. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.002

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  奥贝胆酸是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸衍生物，为法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）激动剂。本文介绍了奥贝胆酸的制备方法以及晶型相关的专利申请状况，梳理了重点专利技术的脉络，总结了相关方面的技术演进和功效关系，旨在为仿制药企业合理进行专利布局、专利挖掘，防止专利侵权提供有益的参考，对国内相关制药企业提供技术发展和知识产权战略方面的建议。
新药注册与审评技术
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  电子递交下的药品注册全生命周期管理研究

  郁倩雯, 田丽娟

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1808-1813. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.003

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  目的：研究当前国内电子递交制度在药品注册全生命周期管理中的应用现状，分析面临的挑战，提出完善我国电子递交制度的建议。方法：采用文献研究和比较研究等方法，回顾并对比分析国内电子递交制度的发展历程及实施现状，结合我国实际情况，提出针对性的改进建议。结果与结论：我国的电子递交存在电子通用技术文档(electronic common technical document,eCTD)递交与非eCTD递交2种形式，目前处于两者并行的过渡阶段。但在实施过程中仍面临申请事项递交格式标准不统一、省级药品监管机构接收和审阅eCTD能力不足等问题。针对这些问题，本文提出了以下具体措施：① 深化eCTD改革的进程，扩大实施范围。② 强化药品从上市前到上市后管理的有效衔接。③ 加速药品全生命周期文件递交的标准化。通过这些措施的实施，以期加速推进我国药品注册申报全面电子化的进程，从而提升审评审批的效率与质量。
综述
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  mRNA药物载体非临床安全性评价研究进展

  张屹坤, 侯田田, 金紫怡, 黄瑛, 耿兴超

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1814-1819. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.004

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  如何应对突发性大规模传染疾病已成为全球范围内的研究热点，美国FDA紧急批准上市的首款mRNA疫苗BNT162b2对新型冠状病毒展现出了良好的疗效，不仅为突发性传染病提供新的解决思路，在药物研发领域也引起了广泛关注。然而，mRNA分子结构不稳定，需要借助载体才能进入目标靶位发挥药效。mRNA药物递送载体成分复杂，是引起药物不良反应的主要因素，可能会引发不同类型的不良反应，如免疫反应、炎症反应等。本文主要探讨mRNA药物相关载体中潜在的安全性风险，以及在非临床安全评价中的考虑要点和参考案例，为探索和构建mRNA药物的科学的安全性评价方法提供参考。
临床研究
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  重组人甲状旁腺素1-84单次及连续给药人体安全性及药动学研究

  张凝, 曹唯仪, 訾明杰, 王淑阁, 赵迎盼, 陆芳, 高蕊, 杨春, 张林红, 郭心磊, 李睿

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1820-1825. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.005

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  目的:评价中国健康受试者对注射用重组人甲状旁腺素1-84单次给药和多次给药的安全性和耐受性，同时观察给药后健康人体内的药动学特征。方法:采用单中心、开放、单次给药/多次给药的实验设计。纳入健康受试者，设置25，50，75，100 μg这4个剂量组，其中25 μg剂量组只单次给药，其余3个剂量组在单次给药后继续进行连续给药试验。记录受试者体征，按方案规定的时间点采集生物样本进行药动学参数计算和分析，通过健康受试者的药动学参数以及不良反应的发生来评价不同剂量的重组人甲状旁腺素1-84的安全性。结果:共纳入健康受试者28例，25 μg剂量组4例，剩余3组每组8例，男女均有，在安全性评价中，未观察到不良事件发生率与剂量存在相关性，且未发生严重不良事件，不良反应转归良好。药动学结果显示，重组人甲状旁腺素1-84在50～100 μg剂量范围内，单次给药和多次给药的AUC和C_max均与剂量相关，提示药物暴露与剂量具有正相关性。结论:重组人甲状旁腺素1-84在试验剂量下具有良好的临床安全性及耐受性。
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  LC-MS/MS法测定人血浆中艾沙康唑浓度

  赵振寰, 荆伟丽, 韩冰, 王凯, 徐文

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1826-1832. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.006

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  目的：建立并验证了艾沙康唑血药浓度的测定方法，并将该法应用于临床的血药浓度监测。方法：艾沙康唑血浆样本采用甲醇沉淀蛋白预处理，以稳定同位素伏立康唑-d4为内标，采用LC-MS/MS法进行测定。色谱柱为Ultimate AQ-C₁₈反相窄径色谱柱，分别采用含量为0.1%甲酸（v/v）的甲醇和含0.1%甲酸的超纯水（v/v）为有机相和水相进行梯度洗脱，流速为0.3 mL·min^－1，柱温为40 ℃，处理后的样本进样5.0 μL。质谱离子源为电喷雾离子源，以多反应正离子监测模式进行测定，用于质谱分析的离子对分别为m/z 438.2→224.1（艾沙康唑）、m/z 354.2→285.1（伏立康唑-d4）。5例患者给予负荷剂量后分别于开始给药的d 4，d 5，d 6，d 12，d 13，d 14抽取谷浓度血浆样本并测定其血药浓度。结果：艾沙康唑检测质量浓度的线性范围为0.1~10 μg·mL^－1(r=0.999 6)，定量下限为0.25 μg·mL^－1；批内、批间RSD均不高于11.9％，相对误差为-4.83%～6.20％；稳定性的相对误差为-2.04%～6.89%，样本和内标的提取回收率、基质效应以及残留效应均不影响待测物的定量分析。5例患者所有样本的谷浓度均大于1 μg·mL^－1。结论：本研究所提立的测定艾沙康唑的LC-MS/MS法操作简便、快捷，准确度高，可用于真菌感染患者体内艾沙康唑的治疗药物监测。
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  多种微量元素注射液(I)对小儿阑尾炎术后炎症指标的影响

  白成浩, 沈淳, 宋再

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1833-1838. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.007

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  目的：评价多种微量元素注射液（I）对小儿阑尾炎术后炎症指标的影响。方法：选择2022年3月—12月在复旦大学附属儿科医院普外科住院并行腹腔镜下穿孔性阑尾切除术的患者68例，随机分为试验组和对照组。试验组患儿在常规抗感染治疗基础上联用多种微量元素注射液（I）1 mL·kg^-1·d^-1，7 d一个疗程；对照组患儿仅常规抗感染治疗。比较两组患儿术后d 4，d 7的炎症指标、腹部B超、不良反应等变化情况。结果：比较试验组与对照组患儿术后4 d的C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与术前的变化，试验组较基线变化值为-85.2（-123，-48.2），对照组较基线变化值为-64.0（-86.2，-26.5），差异具有统计学意义（P<0.05）；术后4 d降钙素原（procalcitonin，PCT）与术前相比，试验组较基线的变化值为-2.30（-2.50，-2.0），对照组较基线变化值为-0.880（-2.50，-0.968），差异具有统计学意义（P<0.05）；术后4 d白细胞计数（white blood cell，WBC）与术前相比，试验组较基线的变化值为-7.52（-10.7，-4.04），对照组较基线变化值为-4.34（-7.90，-1.19），差异无统计学意义（P>0.05）；试验组与对照组患儿术后7 d的CRP与术前相比，试验组较基线变化值为-125（-135，-61.2），对照组较基线变化值为-104（-149，-76.2），差异无统计学意义（P>0.05）；术后7 d的PCT与术前相比，试验组较基线的变化值为-2.79（-5.41，-1.05），对照组较基线变化值为-1.71（-4.08，-0.435），差异无统计学意义（P>0.05）；术后7 d的WBC与术前相比，试验组较基线的变化值为（-6.63±5.55），对照组较基线变化值为（-6.41±6.64），差异无统计学意义（P>0.05）。协变量分析显示，在控制多种微量元素注射液（I）状态后，试验组在CRP,PCT,WBC下降方面显著优于对照组（P<0.05）。这表明多种微量元素注射液（I）对于改善炎症具有显著影响，并且实验组的效果在这些协变量的控制下依然显著，两组患儿不良反应的发生率、腹部超声的差异、住院天数无统计学差异（P>0.05）。结论：多种微量元素注射液（I）在腹腔镜下阑尾炎切除术后的应用安全有效，可以进一步降低术后患儿的炎症反应，促进感染好转。
药物临床试验规范与进展专栏
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  针对用药时机的临床研究设计要点与思考

  郑湘宜, 张根明, 田紫煜, 高颖, 赖新星

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1839-1844. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.008

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  用药时机是影响药物临床疗效的重要因素，选择恰当的用药时机是确保药效充分发挥和临床规范、精准用药的关键。目前已有学者针对用药时机开展了相关临床研究，但对于其重要研究意义及方案设计要点缺乏系统梳理与总结。本文就用药时机的概念、研究意义、中医药认识、研究设计类型及方法学要点等方面展开系统论述，旨在厘清针对用药时机的临床研究设计思路，重点剖析不同类型临床研究的异同与设计要点，为临床实践中适时、精准用药提供方法学指导，有力促进临床用药的规范性与精准性。
实验研究
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  Caco-2细胞模型结合单向肠灌流法探究去氢骆驼蓬碱衍生物H-2-168的肠吸收特性

  徐勤伟, 滕亮, 陈蓓, 马芹, 李金新, 黄雨杰, 高惠静

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1845-1851. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.009

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  目的：结合Caco-2细胞模型和在体单向肠灌流法考察去氢骆驼蓬碱衍生物H-2-168的肠吸收特性。方法：建立Caco-2细胞单层模型及大鼠在体单向肠灌流模型，采用高效液相色谱法测定细胞渗透液及肠灌流液中H-2-168的浓度，考察H-2-168在Caco-2细胞模型不同影响因素下表观渗透系数（P_app）的变化及在大鼠在体单向肠灌流模型不同影响因素（肠段、浓度、pH及P-糖蛋白抑制剂）下的吸收速率常数（K_a）和P_app的变化。结果：在Caco-2细胞模型中，中、高浓度H-2-168的P_app均显著高于低浓度（P<0.05），但高浓度P_app略低于中浓度，呈高浓度饱和现象；H-2-168在大鼠全肠段均有吸收，随药物浓度增加K_a和P_app呈明显下降趋势（P<0.05）；pH 7.4时K_a和P_app明显高于pH 5.4时；加入P-糖蛋白抑制剂前后，吸收参数无显著变化（P>0.05）。结论：H-2-168为吸收良好的药物，其吸收机制可能涉及主动转运或促进扩散，不是P-糖蛋白的底物。
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  第14批磷酸组胺国家对照品的研制

  张媛, 郭龙静, 杨泽岸, 谭德讲, 吴彦霖

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1852-1857. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.010

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  目的：建立第14批磷酸组胺国家对照品。方法：采用红外光谱和生物活性测定2种方法对磷酸组胺进行鉴别，并检查其引湿性、水分和均匀性，以第13批磷酸组胺国家对照品为标准，选择4个实验室，采用猫血压法对待标品效价进行协作标定。结果：该批待标品最终合并计算相对效价为97.8%。结论：本批待标品可作为第14批磷酸组胺国家对照品使用，相对效价定为100%，批号：150510-202214。
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  瑞香狼毒抗炎消肿有效部位及其作用机制研究

  乌日尼乐, 吉木斯, 那生桑

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1858-1864. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.011

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  目的：筛选瑞香狼毒的抗炎消肿有效部位，并初步探讨其作用机制。方法：建立SD大鼠足趾肿胀模型，涂抹瑞香狼毒不同提取物及其膏剂检测动物足趾肿胀度、血清炎症因子水平及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性。结果：瑞香狼毒水提醇沉部位具有良好的抗炎消肿作用，且含量可观，提取过程简单；其次为瑞香狼毒80%醇提物显示出良好的抗炎消肿活性，但成药性不及水提醇沉部位。2种提取物制成软膏剂进行上述模型实验表明，与模型组比较，瑞香软膏能显著抑制角叉菜胶致大鼠炎性足肿胀的肿胀度，实验动物血清学分析白细胞介素-1β等炎症因子水平以及组织病理切片观察结果验证了该膏剂的抗炎作用。结论：本研究筛选出瑞香狼毒抗炎消肿有效部位为提取物A及提取物B,且2种提取物混合制作的瑞香软膏具有较强的炎症抑制作用。
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  维药热依汗颗粒质量分析研究

  刘德永, 王新春, 帕依曼·亥米提, 黄川生, 何承辉

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1865-1871. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.012

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  目的：建立热依汗颗粒质量标准。方法：采用TLC法建立罗勒、玫瑰花、甘松、小茴香的鉴别项；采用HPLC法建立热依汗颗粒的特征图谱及没食子酸、迷迭香酸含量测定项。结果：罗勒、玫瑰花、甘松、小茴香TLC法斑点清晰，阴性无干扰。热依汗颗粒HPLC特征图谱中有35个特征峰。通过对照品比对，鉴别出13种化合物。没食子酸在（1.303 2～13.032 0 μg·mL^－1）范围内呈良好线性关系（r=0.999 7），平均加样回收率为97.23%，RSD为1.20%（n=6）；迷迭香酸在（2.462 4～24.624 0 μg·mL^－1）范围内呈良好线性关系（r=0.999 3），平均加样回收率为102.79%，RSD为1.10%（n=6）。结论：该方法专属性强、重复性、稳定性好，可实现对热依汗颗粒的质量控制。
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  基于化学计量学与熵权-灰色关联度法的清心沉香八味散（丸）综合质量研究

  刘成东, 张谦, 陆景坤, 陈佳惠, 杨蓉, 翟雪钰, 李君, 王跃武

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1872-1881. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.013

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  的：建立HPLC-MS/MS同时测定清心沉香八味散（丸）中15个成分[甜菜碱、沉香四醇、佛手柑内酯、2-(2-苯乙基)色酮、去氢二异丁香酚、D-(-)-奎尼酸、没食子酸、原儿茶酸、羟基红花黄色素A、芦丁、异槲皮苷、鞣花酸、木犀草素、芹菜素]的含量，并结合化学计量学与熵权-灰色关联度法分析综合质量，为该制剂的质量控制和评价提供科学依据。方法：采用Shim-pack GIST-HP C18色谱柱；流动相为甲醇（A）-0.1%甲酸的水溶液（B），梯度洗脱；柱温35 ℃；进样量3 μL。微生信平台进行聚类分析（cluster analysis，CA），SIMCA 14.1软件进行主成分分析（principal component analysis，PCA）和正交偏最小二乘判别分析（orthogonal partial least squares discriminant analysis，OPLS-DA），以VIP值＞1.0为标准筛选质量差异物；采用熵权-关联度法分析综合质量。结果：15个成分在各自范围内线性关系良好，r均≥0.999 0；精密度RSD均＜3.00%；稳定性和重复性良好，RSD均＜5.00%；平均加样回收率为93.62%~105.10%，RSD为1.18%~4.37%。CA和PCA分析将14批清心沉香八味散（丸）聚为两大类：D厂家（D1~D4）聚为一类，A厂家和M厂家（A1~A4，M1~M6）聚为一类；OPLS-DA模式下筛选出6个差异标志物，分别为D-(-)-奎尼酸、沉香四醇、2-(2-苯乙基)色酮、去氢二异丁香酚、佛手柑内酯和槲皮素。结果表明，A2厂家综合质量最好。结论：建立的HPLC-MS/MS法可同时测定清心沉香八味散（丸）中15个成分，结合化学计量学与熵权-灰色关联度法可用于清心沉香八味散（丸）综合质量研究。
药物安全与合理应用
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  琥珀酸亚铁片治疗妊娠期缺铁性贫血有效性和安全性的系统评价

  陈卓, 高丽, 王辉, 刘璐, 闫美兴

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1882-1890. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.014

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  目的：系统评价琥珀酸亚铁片治疗妊娠期缺铁性贫血的有效性和安全性。方法：检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库等数据库，纳入琥珀酸亚铁片对比多糖铁复合物胶囊、硫酸亚铁片治疗妊娠期缺铁性贫血的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），以及不同剂型琥珀酸亚铁片治疗妊娠期缺铁性贫血的RCT，检索年限为2016年1月—2024年4月。采用RevMan 5.3和Stata 17.0进行Meta分析。结果：共纳入47项RCT，共计6 655例患者。Meta分析显示，琥珀酸亚铁片的总有效率[OR=4.65，95％CI（3.68，5.88），P＜0.000 01]和不良反应发生率（P<0.05）显著优于硫酸亚铁片；与多糖铁复合物胶囊相比，二者的总有效率[OR=1.47，95％CI（0.45，4.79），P=0.52]和具体不良反应发生率（P>0.05）均无统计学差异。琥珀酸亚铁缓释片的总有效率和不良反应总发生率均显著优于琥珀酸亚铁薄膜衣片（P<0.05）。结论：琥珀酸亚铁片治疗妊娠期缺铁性贫血的有效性及安全性均较好。
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  我国免疫检查点抑制剂相关心肌炎的文献病例回顾性分析

  吴玉佩, 王泽普, 郭少伟, 王苗苗, 尹岳松, 张丽娜

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1891-1896. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.015

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  目的：分析我国发生的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关心肌炎及其表现的特点及规律，为临床合理用药提供参考。方法：检索中国知网、万方、维普及PubMed，Web of Science数据库，收集我国发生的ICIs导致心肌炎的个案报道（截至2024年6月30日），提取数据并进行分析。结果：最终纳入132篇文献，共143例个案报道，患者中位年龄66岁，原发疾病为肺癌患者最多（28.67%）。患者心肌炎（83.92%）发生时间为首次用药90 d内，中位发生时间为24 d，首发症状以胸闷、气短、心悸（59.44%）和乏力（37.76%）为主。心肌炎患者心血管不良事件表现为快速型心律失常（35.66%）、缓慢型心律失常（19.58%）、心力衰竭（12.59%）、急性冠脉综合征（4.90%）及心源性休克（4.90%），15例（10.49%）患者因心肌炎而死亡。结论：文献分析显示我国ICIs相关心肌炎主要发生于免疫治疗早期，首发症状以胸闷、气短、心悸和乏力为主，提示临床上在使用此类药物时需加强监测，及时识别心肌炎，保障患者用药安全。
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  基于FAERS数据库对阿伐可泮不良事件信号挖掘与分析

  赵建群, 关丽叶, 王志恒, 于泽芳, 马银玲

  中国新药杂志. 2025, 34(17): 1897-1904. https://doi.org/10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.17.016

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  目的：基于美国FDA不良事件报告系统（the FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）数据库挖掘阿伐可泮上市后药品不良事件(adverse drug event,ADE)风险信号，为临床安全用药提供参考。方法：收集FAERS数据库中2021年第4季度—2024年第2季度关于阿伐可泮ADE报告。采用报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）、比例报告比值法（proportional reporting ratio，PRR）、贝叶斯置信区间神经网络传播法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）和多重伽马-泊松收缩估计法（multi-item gamma Poisson shrinker，MGPS）识别阿伐可泮相关不良反应的潜在安全信号；使用韦伯分布检验确定ADE发生规律；使用ROR 法估算不同性别发生阿伐可泮ADE的相对危险度。结果：共收集到阿伐可泮为首要怀疑药物的ADE报告6 519份，涉及患者2 730例，共挖掘出阿伐可泮ADE信号75个，累及15个系统；ADE主要发生在用药后30 d以内；与说明书描述一致，常见肝胆系统、感染及侵染类系统ADE，此外鼻衄、肺出血、咽部肿胀、深静脉血栓等ADE未被说明书收录；阿伐可泮的性别差异风险信号分析，女性更易发生黄疸、肺血管炎、食管念珠菌病、唇炎、埃希菌性尿路感染等；男性更易发生牙齿感觉过敏、肺出血、血清铁蛋白升高、心脏起搏器植入等。结论：在真实世界中使用阿伐可泮，应重点关注肝胆系统，呼吸、胸及纵隔系统，感染及侵染类系统的ADE，并基于性别差异性采取相应对策减少ADE的发生。